Đầu Xuân nói chuyện sinh-học: Tế bào Tua (DC): Bảo kiếm chống ung thư? (31/12/2011)
TS Nguyễn Đức Thái
Khu CNC Thành phố Hồ Chí Minh
Một trong ba nhà khoa học đoạt Giải Nobel Y học năm 2011 là GS Ralph Steinman - nhà miễn dịch học và sinh học tế bào người Canada, nhờ phát hiện tế bào Tua (Dendritic Cell, gọi tắt là DC) với đặc điểm có các vai trò chủ yếu trong hệ miễn dịch. Khám phá của ông được xem là đã mở ra một chân trời mới cho việc nghiên cứu và phát triển liệu pháp điều trị căn bệnh ung thư hiểm nghèo. Bài viết của TS Nguyễn Đức Thái - Khu CNC Thành phố Hồ Chí Minh - giới thiệu khái quát về khả năng trị liệu ung bướu của DC và tiềm năng ứng dụng ở Việt Nam.
Những trở ngại ban đầu về khám phá và nghiên cứu DC
Trong hơn 3 thập kỷ, Ralph Steinman đã là một chàng hiệp sỹ đơn độc đi tìm bảo kiểm chống căn bệnh ung thư hiểm nghèo. Khi nhận diện ra một loại tế bào mới, mà ngày nay được biết là tế bào Tua (Dendritic Cell - DC), Ralph Steinman đã phải mất rất nhiều kiên nhẫn và năm tháng để kết quả nghiên cứu của mình được cộng đồng khoa học lưu tâm. Trong khoảng thời gian đó đã luôn có những nghi ngại và chỉ trích về vai trò chống ung thư mà Ralph Steinman đề cử cho DC. Ở những năm đầu, các báo cáo của ông về DC thường không được chấp nhận hoặc đánh giá thấp trên các tập san khoa học và các hội thảo về miễn dịch học. Một trong những lý do vì DC là loại tế bào hiếm trong cơ thể nên rất khó tìm kiếm với điều kiện kỹ thuật trước đây. Nhưng lý do quan trọng hơn là do tầm nhận thức hẹp hòi của các nhà nghiên cứu miễn dịch học trong suốt thời gian dài của những thập kỷ trước. Họ đã quá tin tưởng rằng khả năng đề kháng của hệ miễn dịch được đảm trách chỉ bởi 3 loại tế bào chủ yếu gồm tế bào bạch cầu B, tế bào tuyến yên T và đại thực bào M. Bất cứ những khám phá nào ngoài 3 loại tế bào này, rất khó được cộng đồng miễn dịch lưu tâm và chấp nhận (quan niệm này từ các trung tâm đầu ngành đã lan tràn và ăn sâu tại nhiều nước, trong đó có Việt Nam; cách đây trên 2 năm, chúng tôi có trình bày về DC trong hội nghị sinh học ở TP Hồ Chí Minh và các nhà nghiên cứu cho hay, đây là lần đầu tiên họ được biết về vai trò của DC).
Về cơ chế , khi cơ thể bị các kháng nguyên lạ hoặc vi và siêu vi xâm nhập, đại thực bào M tóm lấy và tiêu hóa các ngoại nhân này để ngăn chặn, đồng thời kích hoạt tế bào T để tiêu diệt và tế bào B tạo kháng thể chống các yếu tố ngoại xâm. Thế nhưng, qua những nghiên cứu xuyên suốt từ thời Louis Pasteur cho đến nay, chức năng của đại thực bào M chỉ có hiệu quả rất giới hạn ở các vùng bị nhiễm, chứ không có tác động trên toàn hệ miễn dịch để tạo sự bảo vệ cần thiết cho cơ thể. Nghiên cứu của Ralph Steinman và cộng sự đã chứng minh được rằng vai trò trọng yếu này thuộc về DC, và các nghiên cứu của nhiều trung tâm khác trên thế giới đã minh xác DC là tế bào có khả năng tạo sức đề kháng mạnh nhất của hệ miễn dịch.
.jpg)
Người khám phá ra DC: Gs Ralph Steinman (tại hội nghị chuyên đề về DC, Kobe, Nhật Bản, 2009)
Hình 1. Khám phá của Gs Ralph Steinman (hình trên) có giá trị lịch sử và đột phá cho ngành miễn dịch học hiện đại vì nghiên cứu DC của ông đã mang lại một giải nghĩa hoàn chỉnh trong cơ chế đề kháng của hệ miễn dịch, theo đó DC đóng vai trò trung tâm điểm kết nối giữa hệ miễn dịch bẩm sinh và hệ miễn dịch thích nghi để mang lại sức đề kháng cũng như phòng ngừa cho cơ thể.
Hình 2. Trong cơ chế trị liệu các ung bướu, DC được chứng minh là có khả năng tóm bắt các kháng nguyên như hệ miễn dịch phòng vệ, đồng thời kích hoạt tế bào T để tạo một số tế bào chuyên biệt T , giúp cơ thể diệt ung bướu và các tác nhân gây bệnh. DC còn có đa chức năng tác động trên các tế bào miễn dịch khác gồm tế bào B, NK, T điều hoà (Treg) v.v.
Từ các đặc tính trên (hình 1&2), DC hiện được coi là đối tác chủ yếu của hệ miễn dịch trong chức năng loại trừ các phát sinh ung bướu và giúp cơ thể đề phòng sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh do vi và siêu vi trùng. Công trình đi tiên phong và khám phá DC của Ralph Steinman được toàn thế giới ngưỡng mộ và trao Giải Nobel Y học 2011 trong trường hợp được xem là ngoại lệ vì ông đã mất trước ngày trao giải (theo quy định thì giải không được trao cho người quá cố). Tuy nhiên, để có thể đưa những nghiên cứu DC vào trị liệu đã đòi hỏi những đóng góp công phu và giá trị của những nhà nghiên cứu miễn dịch học đầu ngành; đặc biệt phải kể đến hai nhà khoa học là Gs Edgar Engleman - Giám đốc Trung tâm Huyết học, Đại học Standford, California đồng thời là người sáng lập hãng Dendreon đã được Cơ quan quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA), cho dùng tế bào DC đầu tiên để trị ung thư tiền liệt tuyến, và Gs Jack Bancheraux của Đại học Baylor, Texas. Vì những thành tích đạt được cho nghiên cứu DC, năm 2010, Công ty Roche đã mời toàn bộ nhóm nghiên cứu của Gs Jack Bancheraux gồm hơn 100 người về đại bản doanh ở New Jersey để triển khai cho trị liệu các bệnh ung thư và nghiên cứu các vacxin thế hệ mới.
Các đặc tính của DC và khả năng trị liệu ung bướu
DC đã tạo được sự lưu tâm đặc biệt của ngành miễn dịch học trong những năm gần đây vì những kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng vượt trội của DC trong việc kích hoạt hệ miễn dịch. Công nghệ dùng DC để trị liệu đang được nghiên cứu và thử nghiệm rộng rãi cho việc trị liệu các bệnh ung bướu và tạo vaxin. Từ khám phá đầu tiên của Ralph Steinman, cho tới nay, các nghiên cứu dùng DC đã thiết lập được những chức năng chủ yếu như sau:
- Tế bào DC có khả năng tóm bắt và trình diện các kháng nguyên của vi, siêu vi và quan trọng là cho các kháng nguyên của tế bào ung thư rất cao và mạnh hơn tế bào M. Khả năng tóm bắt kháng nguyên nhờ các thụ thể (receptors) chuyên biệt như C-lectin DC SIGN, CD205, CD36, BDCA-2, LOX-1. Nhờ hệ biểu hiện MHC-I/II mạnh, các kháng nguyên được trình diện rộng rãi trên bề mặt của DC và đây là ưu điểm mà DC có thể lan truyền tín hiệu hiệu quả hơn tới các tế bào có vai trò phòng vệ của hệ miễn dịch. Khác với đại thực bào, DC có tính di động rất cao, DC có thể đi nhiều nơi trong cơ thể để bắt và mang các kháng nguyên lên tuyến T nhờ chức năng chuyên biệt của thụ thể CCR7. Tại đây, qua đặc tính của các thụ thể CD40, CD80 và CD86, DC sẽ đào tạo một số lượng lớn tế bào T có khả năng nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung bướu. DC cũng có khả năng tạo cytokine IL-12 gây hiệu ứng Th-1 tác động lên tế bào T sát thủ (CD4 T cell), NK (natural killer) và đại thực bào M giúp gia tăng hiệu ứng chống lại tế bào ung bướu. Ngoài ra, thụ thể TLR-2, -4 của DC có khả năng nhận diện một số lớn vi khuẩn của cả hai loại gram (+) và (-), và điều này cho thấy DC đóng một vai trò rất quan trọng về bảo vệ và phòng chống các bệnh nhiễm trùng (hình 3). Hiện DC gồm hai nhóm; nhóm một mDC thuộc hệ myeloid mà Ralph Steinman tìm ra; nhóm hai pDC có nguồn gốc từ plasmatoid do Y. Liu khám phá từ đặc tính sản xuất interferon nên cũng là một đối tác quan trọng trong nhóm tế bào DC của hệ miễn dịch.
 Hình 3: Tế bào DC và một số thụ thể đóng vai trò nhận diện tác nhân gây bệnh ung bướu hoặc các siêu vi
- Về trị liệu, phương pháp ngoại vi (ex-vivo) thường được áp dụng qua việc nuôi cấy tế bào DC từ máu bệnh nhân và cho tiếp cận với kháng nguyên cũng từ ung bướu của người bệnh với những yếu tố tăng sinh tế bào gồm IL-4, GM-CSF, sau đó là kích hoạt dùng TNF-alpha, IL-1, prostaglandin hoặc CpG để tạo thành nhóm DC có hoạt tính cao. Các DC hoạt tính này được truyền trở lại cho bệnh nhân để gây hiệu ứng miễn dịch trị liệu. Phương pháp ngoại vi thường dùng đơn bào để sản xuất DC, và tế bào dòng CD34+, hoặc có thể dùng tế bào máu DC ngoại biên của bệnh nhân, tuy nhiên số lượng tế bào thu được thường rất nhỏ (hình 4). Gần đây, phương pháp nội vi (in-vivo) không ly trích DC mà dùng Nano vàng hoặc các kháng thể chuyên biệt của DC mang các kháng nguyên ung bướu để truyền thẳng cho bệnh nhân. Cả hai phương pháp đều đang được nghiên cứu sâu rộng để hoàn chỉnh cho ứng dụng trị liệu.
Hình 4: Chu trình dùng DC ngoại vi để trị liệu ung bướu gồm trích ly tế bào đơn nhân từ máu bệnh nhân; biệt hóa thành DC, sau đó kết hợp các DC này với tế bào ung bướu của người bệnh; trong điều kiện này DC được kích hoạt và tiêm cho người bệnh để gây tác động miễn dịch toàn diện tới các tế bào T và B để tiêu diệt bướu ung thư của người bệnh
- Các DC trong thử nghiệm ở mô hình súc vật có khả năng tạo miễn dịch chuyên biệt rất cao và đã mang lại được những kết quả trị liệu tốt đẹp cho bệnh nhân. Một số kết quả nghiên cứu lâm sàng ở người cho thấy DC có thể loại trừ các tế bào ung bướu, kể cả ở giai đoạn đề kháng hoặc đã lan truyền. Tuy nhiên, cũng như nhiều công nghệ mới phát triển, mức độ thành công trị liệu của DC hiện tại còn khiêm nhường, nhưng các chuyên gia tin tưởng rằng ứng dụng của DC sẽ rộng lớn và quan trọng cho các bệnh ung bướu khi liệu pháp DC được cải tiến từ những nghiên cứu chuyên sâu đang được thực hiện. Rất nhiều trung tâm nghiên cứu sinh học uy tín quốc tế đã triển khai các chủ đề về DC; về trị liệu, ngoài những hãng biotech chuyên về DC, một số đại công ty dược đã tham gia nghiên cứu DC cho trị liệu ung bướu như Roche, GSK và Merk. Thống kê từ các thử nghiêm lâm sàng cho biết tỷ lệ thành công trị liệu DC hiện ở khoảng 10% , tuy cũng có một số trường hợp đạt kết quả trên 70% như bệnh u ác tính melanoma dù ở giai đoạn 4. Để đạt hiệu ứng cao và hữu hiệu cho trị liệu các bệnh ung bướu, các nhà nghiên cứu DC hiện chú trọng vào những chiến lược chủ yếu gồm:
- Cải tiến kỹ thuật tạo tế bào DC và tìm kiếm những chủng loại DC có đặc tính kích hoạt tế bào T và B mạnh nhất.
- Kết hợp với các loại cytokine (như GM-CSF, IFN) và tá dược đặc hiệu (như CpG, LPS có tác dụng trên thụ thể TLR ) để hỗ trợ DC trong chức năng kích hoạt hệ miễn dịch.
- Vì tính đối kháng miễn dịch của tế bào T điều hoà, nghiên cứu về tương tác của DC và tế bào T điều hòa (Treg) đang đóng góp những dự kiện quan trọng trong mục tiêu tối ưu hóa chức năng của DC.
- Tránh các điều kiện khiến DC trở thành tế bào đối kháng (toleronic DC) có thể gây hiệu ứng tự nhiễm và đào thải trong cơ thể.
- Đánh giá lâm sàng, chức năng miễn dịch của bệnh nhân và chọn điều kiện bệnh lý thích hợp để tác động của DC với hệ miễn dịch đạt hiệu quả cao. Đã có báo cáo khả quan ngăn chặn được các bộc phát của ung bướu khi kết hơp liệu pháp DC với phương pháp giải phẫu giảm thiểu hoặc cắt bỏ khối u, .
Trong thực hành, trị liệu DC có độ an toàn cao so với các trị liệu ung thư khác. Đây chính là yếu tố nổi trội khi chúng ta phải chọn lựa giải pháp an toàn cho bệnh nhân, vì các trị liệu ung bướu và xạ trị thường gây những phản ứng phụ nguy hại. So với việc dùng tế bào gốc, DC là loại tế bào đã biệt hóa ổn định nên việc kiểm soát chức năng và hiệu quả tri liệu đơn giản và an toàn hơn. Cho tới nay, đã có hơn 200 thử nghiệm lâm sàng ở các trung tâm nghiên cứu dùng DC để trị liệu nhiều loại ung bướu gồm u ác tính, u tuyến tiền liệt, ung thư thận di căn, ung thư ngực, ruột, não bộ và một số bệnh ung thư máu.
Tiềm năng và ứng dụng DC trị liệu ở Việt Nam
Vai trò chủ yếu và tầm quan trọng của DC đã được cộng đồng khoa học thế giới khẳng định, chúng ta có thể đặt trọng tâm nghiên cứu và khai triển ứng dụng DC ở Việt Nam cho chương trình trị liệu các bệnh ung bướu. Về phương diện khoa học và kỹ thuật, trong những năm qua, các nhà nghiên cứu sinh học ở trong nước đã đạt được những tiến bộ cần thiết về tế bào học, sinh học phân tử có tiềm năng ứng dụng công nghệ DC. Việt Nam đã có một số cơ sở có điều kiện làm việc theo tiêu chuẩn GMP, ISO; đặc biệt là những phòng thí nghiệm tế bào gốc đã được Nhà nước đầu tư khá đầy đủ, có thể dùng để triển khai liệu pháp DC vì cả hai công nghệ tế bào gốc và DC có nhiều điểm và điều kiện kỹ thuật tương đương.
Hiện nay, chi phí trị liệu DC ở Hoa Kỳ rất cao (giá trị liệu một năm là trên 90.000 USD). Phần lớn những phí tổn này là trả cho phục vụ y tế ở phòng mạch và các bệnh viện. Lợi điểm chúng ta có là giá dịch vụ y tế thấp, tuy nhiên, các phí tổn dùng cytokines như IL-4, GM-CSF, TNF cho liệu pháp DC thường rất đắt vì phải nhâp khẩu các sản phẩm sinh học này từ nước ngoài. Chúng ta cần tự chủ trong việc tạo các cytokine này bằng phương pháp nhân bản, thì có thể hạ giá thành xuống để phù hợp cho điều kiện kinh tế của bệnh nhân ở Việt Nam. Chúng ta cũng nên mở rộng định hướng kết hợp với một số công nghệ miễn dịch khác như liệu pháp dùng tế bào T (hiện cũng đang có những kết quả khả quan). Vì nghiên cứu DC đang có những diễn tiến từng ngày, việc theo dõi và đánh giá các diễn tiến này cần sự tham gia của những nhà nghiên cứu chuyên sâu, kinh nghiệm và linh động trong điều kiện ở Việt nam để đạt được kết quả trị liệu hữu hiệu và tốt nhất cho các bệnh nhân.
Thập niên qua, từ các cải tiến kỹ thuật của ngành giải phẫu, xạ trị và hoá trị và các sản phẩm sinh học đặc trị như kháng thể đơn dòng, ngành y tế đã chứng kiến những tiến bộ mới mẻ và giá trị trong việc chữa trị các bệnh ung bướu; tuy nhiên ung thư vẫn luôn là căn bệnh rất hiểm nghèo và phức tạp trong y học. Liệu pháp DC hiện có tiềm năng đóng góp quan trọng trong nổ lực nghiên cứu và trị liệu các bệnh ung bướu. Chúng tôi tin tưởng rằng năng lực của các nhà khoa học Việt Nam và điều kiện vật chất sẵn có, việc triển khai DC ở trong nước là khả thi và có nhiều tiềm năng thành công và mang lại cơ hội mới cần thiết để hỗ trợ cho việc trị liệu căn bệnh ung thư đang bùng phát ở nước ta. Hiện tại phòng thí nghiệm tế bào gốc của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh đã có những nghiên cứu DC hợp tác với Viện Ung bướu thành phố cho trị liệu ung thư ngực của phụ nữ. Đây là một mô hình thực tế và hữu hiệu, hy vọng sẽ được triển khai tới các cơ sở nghiên cứu khác để công nghệ DC có thể mang lại những đóng góp tốt đẹp cho việc chữa trị bệnh nhân ung bướu và phát triển nghiên cứu về bệnh lý ung thư ở Việt Nam.
Một vài hình ảnh về sinh hoạt liên quan đến nghiên cứu DC
Ts Thái thăm Gs Edgar G. Engleman tại ĐH Stanford, 2010.
Ts Thái và nhóm nghiên cứu cộng tác với Gs Jack Bancheraux - SBI Biotech, Tokyo 2009
Tài liệu tham khảo:
Steinman RM, Cohn ZA (1973). "IDENTIFICATION OF A NOVEL CELL TYPE IN PERIPHERAL LYMPHOID ORGANS OF MICE : I. MORPHOLOGY, QUANTITATION, TISSUE DISTRIBUTION". J. Exp. Med. 137 (5): 1142–62. doi:10.1084/jem.137.5.1142.
"Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2011". http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/#.
Taking dendritic cells into medicine. Steinman RM, Banchereau J.The Rockefeller University, New York 10065, USA. steinma@mail.rockefeller.edu Curr Opin Immunol. 2010 Apr;22(2):258-63. Epub 2010 Mar 11.
Building on dendritic cell subsets to improve cancer vaccines. Palucka K, Ueno H, Zurawski G, Fay J, Banchereau J. Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX, USA. karolinp@baylorhealth.edu Exp Dermatol. 2009 Mar;18(3):264-73. Epub 2009 Jan 24.
T(H)1, T(H)2, and T(H)17 cells instruct monocytes to differentiate into specialized dendritic cell subsets.Alonso MN, Wong MT, Zhang AL, Winer D, Suhoski MM, Tolentino LL, Gaitan J, Davidson MG, Kung TH, Galel DM, Nadeau KC, Kim J, Utz PJ, Söderström K, Engleman EG. Blood. 2011 Sep 22;118(12):3311-20. Epub 2011 Aug 2.PMID: 21813450
Breaking tolerance to tumors with dendritic cell-based immunotherapy.Mende I, Engleman EG.Ann N Y Acad Sci. 2005 Nov;1058:96-104. Review.PMID:16394129 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Dendritic cells from bench to bedside and back. Adema GJ. Department of Tumorimmunology, Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands. Immunol Rev. 2007 Dec;220:129-50.
Taming cancer by inducing immunity via dendritic cells. Palucka AK, Ueno H, Fay JW, Banchereau J.Baylor Institute for Immunology Research and Baylor Research Institute, Dallas, TX, USA. karolinp@baylorhealth.edu Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1174:88-98.
Harnessing dendritic cells to generate cancer vaccines.Palucka K, Ueno H, Fay J, Banchereau J.Baylor Institute for Immunology Research, Baylor Research Institute, Dallas, TX 75204, USA. karolinp@baylorhealth.eduCurr Top Microbiol Immunol. 2010 May 19. [Epub ahead of print]
Banchereau J, Steinman RM (March 1998). "Dendritic cells and the control of immunity". Nature 392 (6673): 245–52. doi:10.1038/32588. PMID 9521319.
Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "The instructive role of dendritic cells on T-cell responses". Arthritis Res. 4 Suppl 3: S127–32. doi:10.1186/ar567. PMID 12110131.
Liu YJ (2005). "IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors". Annu. Rev. Immunol. 23: 275–306. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. PMID 15771572.
Phuc PV, Lam DH, Ngoc VB, Thu DT, Nguyet NTM, Ngoc PK. Production of functional dendritic cells from menstrual blood—a new dendritic cell source for immune therapy. In Vitro Cell Dev Biol Anim. (2011) 47(5-6):368-375.
Faham A, Altin JG. Ag-bearing liposomes engrafted with peptides that interact with CD11c/CD18 induce potent Ag-specific and antitumor immunity. Int J Cancer. 2011 Sep 15;129(6):1391-403. doi: 10.1002/ijc.25810. Epub 2011 Mar 25.
Dzionek A, Fuchs A, Schmidt P, Cremer S, Zysk M, Miltenyi S, Buck D, Schmitz J (2000). "BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: three markers for distinct subsets of dendritic cells in human peripheral blood" (PDF). J Immunol 165 (11): 6037–46. PMID 11086035. http://www.jimmunol.org/cgi/reprint/165/11/6037.pdf.
Ohgimoto K, Ohgimoto S, Ihara T, Mizuta H, Ishido S, Ayata M, Ogura H, Hotta H (2007). "Difference in production of infectious wild-type measles and vaccine viruses in monocyte-derived dendritic cells". Virus Res 123 (1): 1–8. doi:10.1016/j.virusres.2006.07.006. PMID 16959355.
Reis e Sousa C, Hieny S, Scharton-Kersten T, Jankovic D, et al. (1997). "In Vivo Microbial Stimulation Induces Rapid CD40 Ligand–independent Production of Interleukin 12 by Dendritic Cells and their Redistribution to T Cell Areas". J. Exp. Med. 186 (11): 1819–29. doi:10.1084/jem.186.11.1819. PMC 2199158. PMID 9382881. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2199158.
Baumgart DC, Metzke D, Schmitz J, Scheffold A, Sturm A, Wiedenmann B, Dignass AU (2005). "Patients with active inflammatory bowel disease lack immature peripheral blood plasmacytoid and myeloid dendritic cells". Gut 54 (2): 228–36. doi:10.1136/gut.2004.040360. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1774844.
Baumgart DC, Thomas S, Przesdzing I, Metzke D, Bielecki C, Lehmann SM, Lehnardt S, Dorffel Y, Sturm A, Scheffold A, Schmitz J, Radbruch A (2009). "Exaggerated inflammatory response of primary human myeloid dendritic cells to lipopolysaccharide in patients with inflammatory bowel disease". Clin Exp Immunol 157 (3): 423–36. doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03981.x. PMC 2745038. PMID 19664152. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2745038.
Naik SH, Metcalf D, van Nieuwenhuijze A, et al. (June 2006). "Intrasplenic steady-state dendritic cell precursors that are distinct from monocytes". Nature Immunolgy 7 (6): 663–71. doi:10.1038/ni1340. PMID 16680143.
Pérez-Torres, A; Millán-Aldaco DA, Rondán-Zárate A (May–June 1995). "Epidermal Langerhans cells in the terrestrial turtle, Kinosternum integrum". Developmental and Comparative Immunology 19 (3): 225–236. doi:10.1016/0145-305X(95)00006-F. PMID 8595821.
http://www.dendreon.com/
|
